Uzročnik multiple skleroze živi u našim crijevima?
Poznato je da u razvoju multiple skleroze ulogu imaju unutarnji i vanjski čimbenici. Unutarnji se odnose na genetskim faktorima uzrokovan imunološki odgovor spram mijelina u središnjem živčanom sustavu, dok se vanjski odnose prvenstveno na bakterije ili viruse koji inficiraju ili se nalaze u ljudskom organizmu i izazivaju imunološki odgovor. Pojednostavljeno, u pojedincima koji imaju genetske predispozicije za razvoj ove bolesti, određeni mikroorganizmi mogu potaknuti imunološki odgovor koji će dovesti do razaranja mijelina i pojave simptoma. Međutim, u posljednjih se nekoliko godina počelo razotkrivati koji su to mikroorganizmi odgovorni za razvoj multiple skleroze i koji mehanizmi dovode do napada imunološkog sustava na tkiva domaćina.
Nedavno je objavljen i rad (Krishnamoorthy i sur 2011) čiji rezultati potvrđuju hipotezu postavljenu još 2006. godine, da su prirodni stanovnici našeg intestinalnog sustava, a ne patogeni, odgovorni za razvoj multiple skleroze u sklonim pojedincima.
Westall (2006) je prije nekoliko godina objavio rezultate svojeg istraživanja modela multiple skleroze u miševima. Postavio je hipotezu o tome kako je molekularna mimikrija moguć uzrok autoimunološke reakcije. Prema tome, multipla skleroza bila bi nuspojava bakterijske ili virusne infekcije. Međutim, rezultati su upućivali na drugo rješenje.
U svrhu provjere svoje hipoteze, Westall je proveo niz ekspreimenata usmjerenih na pronalazak specifičnih proteinskih sekvenci koje odgovaraju humanim antigenima na koje je usmjeren autoimunološki odgovor. S obzirom da se pretpostavlja da su proteinske mimikrije rijetke, Westall nije postavio hipotezu o tome koji mikroorganizam bi mogao uzrokovati multiplu sklerozu. Upravo suprotno, on je pretražio sve mikroorganizme koji inficiraju čovjeka ili žive u njemu simbiotski tražeći specifične sekvence.
Iznenađujuće, tada su pronađeni mnogi organizmi koji bi mogli doprinijeti razvoju multiple skleroze mimikrijom (111 vrsta s obzirom na sekvence koje je Westall istraživao). Još je veće iznenađenje činjenica da je velika većina tih organizama pripadala uobičajenoj ljudskoj crijevnoj flori.
Autor navodi da bi potvrda njegovih otkrića objasnila neobičnu epidemiologiju multiple skleroze i nemogućnost identifikacije patogena koji ju uzrokuje.
Westall objašnjava kako postoji zabluda o tome što je potrebno da bi specifična sekvenca eksprimirana u mikroorganizmu inducirala imunološki odgovor. Naime, pretpostavljalo se da je, za indukciju imunološkog odgovora, potrebno eksprimirati određenu sekvencu na površini bakterijske stanice.
Westall govori kako to nije točno, s obzirom da se stanice u ljudskom organizmu hidroliziraju i njihov sadržaj se otpušta. Moguće je da, kod sklonih pojedinaca, neke bakterije ne iduciraju multiplu sklerozu antigenima na svojoj površini, već da se u određenim uvjetima njihov sadržaj otpušta u probavni sustav domaćina i tek tada otkriva specifične mimikrijske sekvence.
Također, da bi u mišjem modelu multiple skleroze došlo do razvoja bolesti, osim antigenske sekvence potrebna je i adjuvantska molekula. Westall navodi da je to fragment stanične stijenke bakterije i da se te molekule nalaze specifično u probavnom sustavu. To dodatno upućuje na mogućnost da su upravo simbiotske, a ne patogene bakterije odgovorne za razvoj multiple skleroze.
S obzirom da Westall govori o toliko mnogo potencijalnih sekvenci koje bi mogle imati ulogu u razvoju multiple skleroze, postavlja se pitanje zašto ta bolest nije češća.
Autor to objašnjava kompliciranim mehanizmom stvaranja kompleksa adjuvanta i antigena u koncentraciji dovoljnoj za indukciju imunološkog odgovora. S obzirom da je probavni sustav dinamičan i da je sastav bakterija u njemu u konstantnoj promjeni, jednako kao i sastav hidrolitičkih enzima, moguće je da tijekom cijelog života ne dođe do formiranja potrebnih uvjeta koji će potaknuti razvoj bolesti.
Lee i sur (2010) pretprošle su godine objavili rad u kojem već na samom početku navode da, unatoč napretku u istraživanju multiple skleroze, nije otkriveno koji su faktori odgovorni za njen razvoj. Pretpostavke o tome da bakterije crijevne flore mogu imati i ekstraintestinalne učinke nazivaju spekulacijama, s obzirom da takve hipoteze nisu još bile dokazane. U svrhu rasvjetljavanja ovog problema, autori su istražili ulogu prirodne crijevne flore u indukciji modela multiple skleroze u miševima.
I zaista, pokazalo se da miševi u sterilnim uvjetima također mogu razviti autoimunološki odgovor na mijelin. Međutim, taj je odgovor bio značajno oslabljen u usporedbi s odgovorom razvijenim u miševima koji su klasično uzgojeni.
Autori su zaključili da je kolonizacija crijeva segmentiranim filamentoznim bakterijama (SFB) potrebna da bi dendriti u probavnom sustavu mogli učinkovito stimulirati proupalni odgovor Th17 stanica.
U ovoj je studiji zapravo pokazano da iste bakterije uzrokuju i imunološki odgovor T stanica u središnjem živčanom sustavu. Naime, miševi koji su imali samo ove bakterije u organizmu razvili su autoimunološki odgovor.
Time je potvrđeno da crijevne bakterije mogu utjecati na ravnotežu između pro- i antiupalne imunološke reakcije i da bi uvođenje promjena u crijevnu floru moglo ukazati na nove terapeutske mete za multiplu sklerozu.
I konačno, prošle su godine Krishnamoorthy i sur (2011) potvrdili sve spekulacije. Mišji model multiple skleroze zapavo je soj miševa genetički modificiran tako da su životinje sklone razvoju stanja nalik multiploj sklerozi u ljudi. Kada se takvi miševi uzgajaju u odsutnosti vanjskih bakterija ili virusa, oni svejedno razviju autoimunološki odgovor. To su pokazali još Lee i sur (2010).
Međutim, Krishnamoorty i sur (2011) otišli su korak dalje i uzgojili te iste miševe u sterilnim uvjetima, uz izostanak ikakvih bakterija u probavnom sustavu. I ti su miševi ostali zdravi. Ukoliko su ih autori “cijepili” bakterijama koje se prirodno nalaze u crijevu, razvio se autoiminuloški odgovor na mijelin.
To jasno ukazuje da su bakterije prirodno prisutne u našem organizmu kao dio crijevne flore potencijalni uzročnici multiple skleroze.
Autori navode da miševi bez crijevne flore imaju u tom dijelu organizma manje T stanica. Njihova slezena proizvodi manje upalnih citokina, a njihove B stanice proizvode manje antitijela za mijelin. Međutim, nakon obnove crijevne flore u takvim miševima, zamijećen je porast količine T i B stanica i produkcije citokina i antitijela.
Autori navode da je i prehrana jedan od mogućih faktora koji utječu na sastav tih bakterija, i time neizravno mogući faktor koji utječe na razvoj multiple skleroze.
Još je potrebno odgovoriti na pitanje o kojim se točno bakterijskim vrstama radi. Krishnamoorty i sur (2011) navode rod Clostridium kao kandidat, s obzirom da ima izravan kontakt sa stijenkom crijeva.
U budućnosti se planira svaobuhvatna genetička analiza crijevne flore pacijenata s multiplom sklerozom i identifikacija mogućih razlika između zdravih i oboljelih ljudi.
Reference:
1. Westall 2006: Molecular Mimicry Revisited: Gut Bacteria and Multiple Sclerosis. J. Clin. Microbiol. 44(6): 2099-2104. http://goo.gl/HjFBJ
2. Lee et al 2010: Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Published online before print http://goo.gl/wxlE2
3. MedicalNewsToday October 2011: Natural Intestinal Flora Involved In The Emergence Of Multiple Sclerosis. http://goo.gl/SUiH8
